减肥还能降血糖:微矛技术!微创无痛给药,真正的快、准、狠!

发布时间:2020-08-01 10:21:52   来源:曙光健康网    
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肥胖症是一种常见的代谢症群,往往是糖尿病、心血管疾病等疾病的基础原因。仅仅依靠生活方式的干预不足以与肥胖反抗;除此之外,手术干预和药物干预也是肥胖患者的选择之一,可是因副作用、高成本以及需要恒久治疗而效果不佳。

哺乳动物体内的脂肪组织主要分为白色脂肪组织(WAT)与褐色脂肪组织(BAT),两者的作用截然相反:在肥胖症中,WAT过分积累并释放种种有害因素,导致代谢问题;BAT是反抗肥胖的负调治因子。研究讲明,在一定的刺激条件下(例如药物),WAT可转化成BAT(称为褐变)。现在的褐变剂或减肥药是使用全身给药的方法,由于缺乏特异性靶向WAT等原因,效果不尽如人意、且药物释放连续时间短,需要恒久治疗。对此,南洋理工大学化学与生物医学工程学院柔性器件创新中心陈鹏教授等人发现了一种新的经皮给药技术:微矛技术(micro-lances [MLs]),它可迅速刺穿皮肤,特异性靶向sWAT举行药物释放,对于预防肥胖以及相关代谢疾病的治疗具有良好的效果。该结果以“Lancing Drug Reservoirs into Subcutaneous Fat to Combat Obesity and Associated Metabolic Diseases”为题于6月30日在《Small》杂志上揭晓。

[核-壳MLs的制造]

如图1所示,将乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)、药物和氯化钠(NaCl)的匀称干燥混淆物置于聚二甲基硅氧烷(PDMS)制成的模具中,加热加压后室温冷却获得PLGA-ML;进一步将PLGA-ML在羧甲基纤维素(CMC)中浸涂,制得核-壳结构的MLs,可实现药物双相释放或实现差别种类的药物分子释放。

图1 聚合物核-壳MLs的制造和应用

[MLs具有双相给药能力与强机械性能]

将MLs置入琼脂糖水凝胶中,发现CMC外壳(绿色荧光)在5分钟内迅速释放,PLGA核(红色荧光)逐渐降解,并在数周内完全释放(图2B)。通过检测焦点、外壳或二者中褐变剂在磷酸盐缓冲液(PBS)中的释放曲线,发现置于壳体的药物释放最快、置于焦点的药物释放时间约为12天(图2C蓝色曲线)。上述实验证明核-壳MLs可举行双相释放,差别位置具有差别释放速率。如图2D所示,不管是否存在盐微粒,PLGA-MLs都可蒙受约0.9N的力,且无显着变形,因此MLs足以有效地穿透皮肤。

图2 核-壳MLs体外药物释放动力学

[微创无痛、靶向明确,真正的快、准、狠]

为更快地穿透皮肤,并淘汰不适感,他们还设计了一种高速喷枪装置,可迅速将皮肤刺穿,速度达1m/s,时间仅50ms。图3C所示,将MLs置入到小鼠的腹股沟后,立刻泛起微小的标志,第2天完全消失,没有留下任何疤痕与异常;在置入MLs一周内,给药小鼠未视察到疼痛现象(图3F),置入部位也没有引起显着的组织反映(图3G),6周后MLs全部在体内降解。因此MLs置入是微创无痛的,不会对靶组织和机体造成伤害。图3I所示,红色荧光剂Cy5只在MLs置入位置积累,其他位置不受影响;对比之下,通过IP注射法举行全身给药,Cy5主要积累在肝和肾中,靶向位置很少,因此MLs给药法靶向目的更精准。

图3 核-壳MLs的体内外研究

[一举多得,既减脂肪又降血糖]

以CL316243为褐变剂举行对比实验。图4A-C所示,一连6周喂养高脂肪饲料后,小鼠体重增加约23%;IP注射给药未能显著抑制体重增加;而MLs给药的小鼠体重获得有效抑制。同时,他们发现,MLs治疗组的小鼠胰岛素反抗降低(图4F)、小鼠体表温度升高(图4G-H),胰岛素敏感性增强和体表温度升高都归因于sWAT转化为产热的BAT。

图4 ML与IP给药效果对照

图5A所示,经ML处置惩罚的小鼠泛起大量的棕色脂肪细胞,但IP给药和对照组没有;此外,白色脂肪细胞体积比未治疗的小鼠小得多。在ML给药处置惩罚的小鼠中,直接褐变和褐变特异性UCP1上调,进一步证实了CL316243诱导脂肪褐变(图5B)。为正常小鼠相比,未治疗的小鼠预期会泛起高血糖、高胆固醇血症等疾病,但ML给药治疗的小鼠血清胆固醇等水平显著降低(图5D-G)。

图5 ML法改善CL316243对肥胖小鼠的褐变和代谢影响

[核-壳给药各司其职,团结治疗很给力]

团结治疗涉及多个药物的协同作用或多重治疗效果。对小鼠同时举行脂肪褐变剂(CL316243)和胰岛素增敏剂(罗格列酮)给药。图6A所示,ML法给药的小鼠体重显著降低,且焦点装入CL316243与壳内装入罗格列酮的治疗效果最好。因此,MLs还可举行团结疗法,不仅有抗肥胖作用,而且还能提高胰岛素敏感性,从而降低患肥胖症相关代谢疾病的风险。

图6 ML法用于团结治疗的效果

[小结]

MLs给药治疗可以制止胃肠道的吸收和肝脏的首过效应,有效到达靶组织,实现局部sWAT褐变,从而抑制肥胖等相关疾病的发生;同时核、壳给药的速率差别,且核/壳双相释放治疗效果更好;更重要的是,MLs给药历程微创快速、副作用小,适用于家庭恒久治疗。ML法同样适用于其他疾病,资助药物发挥最大的疗效!

泉源:高分子科学前沿

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